La ville naît au Moyen Âge. Ce sont d’abord 13 îlots de population qui se développèrent progressivement en puisant exclusivement leurs ressources économiques dans l’eau.
Par la suite, Comacchio reçut en héritage l’ancienne Spina après de longues querelles entre Ferrare et Ravenne, entre seigneurs et papes.
Elle doit son effervescence à la pêche, à la "valliculture" (pacage de poissons en eaux saumâtres) et à la production de sel.
C’est ce qui lui valut aussi des revers, en particulier avec Venise face à laquelle elle due s’imposer.
Aujourd’hui sa physionomie reste inchangée: ses canaux, ses palais et ses ponts monumentaux en font une ville aux caractéristiques architecturales uniques où la population a préservé une identité forte et une profonde fierté de ses origines.
