Der Name der Ortschaft lässt sich ableiten aus “media insula” (= mitten auf einer Insel) oder “mensola” oder “piccola mensa” (= ein höherliegender Ort). Tatsächlich war Mesola einst eine Insel, die sich aus dem Schwemmland des nahen Po gebildet hatte. Dieses Zentrum entwickelte sich von Anfang an um das Kastell der Este herum, das in der gegenwärtigen Form auf Verlangen von Alfonso II. am Ende des sechzehnten Jahrhunderts errichtet wurde.Der große Bau erstand am Rand des weitläufigen Jagdreviers, dessen Überreste heute den "den großen Wald" bilden.
